前言：

2022年3月，國(guó)際胚胎植入前遺傳診斷學(xué)會(huì)（Preimplantation Genetic Diagnosis International Society，PGDIS）在線發(fā)表了“關(guān)于嵌合胚胎移植的立場(chǎng)聲明（2021）”，該文件是繼2016年和2019年后，PGDIS第三次針對(duì)嵌合胚胎移植更新立場(chǎng)聲明。本文即對(duì)該文件進(jìn)行全文翻譯，以便各位讀者閱讀、理解。

摘 要

染色體檢測(cè)策略，如PGT-A等，是旨在通過(guò)避免基于形態(tài)學(xué)方法在無(wú)意中選擇非整倍體胚胎進(jìn)行移植的情況，來(lái)改善體外受精胚胎移植結(jié)局。新的檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，一些胚胎可能具有的中間型整條染色體（或稱為片段的部分染色體）拷貝數(shù)結(jié)果，提示滋養(yǎng)外胚層（TE）嵌合。對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，滋養(yǎng)外胚層為中間拷貝數(shù)（或嵌合范圍）的胚胎（下文均稱為“嵌合胚胎”）可能是用于移植的唯一選擇。

近期研究（Capalbo等人，2021）結(jié)果提示，與整倍體胚胎相比，低水平（定義為<50%）嵌合胚胎可以移植而不會(huì)增加不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，而另外一些已發(fā)表研究（Fragouli等人，2017；Lledo等人，2017；Munne等人，2017；Lin等人，2020；Viotti等人，2021）表明，嵌合胚胎移植可能與植入失敗率和流產(chǎn)率增加有關(guān)，高水平嵌合似乎更不利于患者產(chǎn)生良好結(jié)局（圖1）。一些對(duì)照類研究報(bào)告了這種移植結(jié)局的下降，其中最大的一項(xiàng)屬于回顧性分析的研究（Viotti等人，2021）證實(shí)嵌合胚胎移植結(jié)局較差。有關(guān)嵌合胚胎移植后結(jié)局的數(shù)據(jù)仍然有限，但已有超過(guò)2500例病例的隨訪匯編信息，且并未發(fā)現(xiàn)異?；町a(chǎn)的增加（Treff等人，2021）。

本立場(chǎng)聲明，為實(shí)驗(yàn)室、診所、臨床醫(yī)生和遺傳咨詢師提供指導(dǎo)，以協(xié)助對(duì)有關(guān)嵌合胚胎實(shí)用性和移植的討論。

引 言

作為一個(gè)國(guó)際學(xué)會(huì)，PGDIS有效促進(jìn)了在胚胎分析的所有階段質(zhì)量程序的實(shí)施，包括所有PGT操作程序中的技術(shù)能力，以及對(duì)所有檢測(cè)結(jié)果的恰當(dāng)解釋。自2019年P(guān)GDIS立場(chǎng)聲明（www.PGDIS.org）發(fā)布以來(lái)，嵌合胚胎移植的影響仍存在不確定性，其潛在的結(jié)果是許多中心正在避免移植此類胚胎。本文件的目的是審查現(xiàn)有的最新信息，并向檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室、診所、臨床醫(yī)生和遺傳咨詢師提供關(guān)于嵌合胚胎移植的最新摘要，以取代2016年（https://pgdis.org/docs/newsletter_052417.html）以及2019年（Cram等人，2019）PGDIS發(fā)布的代表文件。

背 景

雖然約一半的早期妊娠丟失與染色體不平衡有關(guān)，但對(duì)流產(chǎn)物分析表明，10%是常染色體三體嵌合（Chen等人，2017）。還有研究發(fā)現(xiàn)（Wang等人，2013），一些異?；町a(chǎn)是胎兒-胎盤(pán)嵌合的結(jié)果。據(jù)推測(cè)，在發(fā)育的某個(gè)階段（可能是在胚胎早期），這些流產(chǎn)物是嵌合妊娠。因此，在TE活檢中檢測(cè)到的嵌合體可能對(duì)任何妊娠期的胎兒和/或胎盤(pán)具有理論上的臨床意義，包括對(duì)胎盤(pán)功能和/或活產(chǎn)疾病綜合征的影響（Grati等人，2018）。

植入前非整倍體基因檢測(cè)（PGT-A）的主要目的是通過(guò)減少基于形態(tài)學(xué)胚胎選擇中固有的非整倍體胚胎移植的數(shù)量和影響，來(lái)改善IVF移植結(jié)果（Forman等人，2013）?；顧z不是一種提高胚胎質(zhì)量的工具，但是目前唯一被證實(shí)的鑒定胚胎遺傳學(xué)的方法。雖然生物學(xué)合乎邏輯，但在近期才證明與整倍體胚胎相比，移植非整倍體胚胎會(huì)顯著降低植入率、持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率（Tiegs等人，2021；Wang等人，2021）。

早期旨在鑒定和避免非整倍體胚胎移植的研究未能證明基于卵裂期活檢和FISH分析的PGT-A（以前稱為PGS）相較于僅形態(tài)學(xué)選擇有任何優(yōu)勢(shì)。然而，結(jié)合幾個(gè)TE活檢細(xì)胞的全染色體分析（Fragouli et al.，2008）改變了染色體畸變的非整倍體發(fā)現(xiàn)率，這種方法現(xiàn)在被認(rèn)為是評(píng)估胚胎染色體狀態(tài)的最佳方法。因早期發(fā)育階段的活檢會(huì)更大程度上降低胚胎發(fā)育潛力，在大多數(shù)中心已經(jīng)停止。但在一次分析中對(duì)一個(gè)以上的細(xì)胞進(jìn)行分析，就能得到全部染色體（或部分/片段染色體）的拷貝數(shù)結(jié)果使其成為可能。

新進(jìn)展概述

嵌合胚胎發(fā)生率

雖然通常只有少數(shù)胚胎，但染色體嵌合現(xiàn)象已被普遍觀察到。諸如aCGH和NGS等檢測(cè)拷貝數(shù)變異的靈敏技術(shù)，可以不同程度地區(qū)分類型統(tǒng)一的非整倍體（影響活檢中的全部細(xì)胞）和嵌合非整倍體（僅影響活檢中的部分細(xì)胞）。在囊胚期，使用NGS方法檢測(cè)出的嵌合發(fā)生率在各中心差異很大，變化范圍為2%~40%，絕大多數(shù)中心報(bào)告的嵌合率在5-15%之間（Fragouli等人，2019；Munne等人，2016；Rodrigo等人，2020）。在一些中心，嵌合胚胎的持續(xù)高檢出率可能與主要患者的年齡（盡管多項(xiàng)研究表明年齡與嵌合發(fā)生率無(wú)關(guān)）、臨床治療手段和/或特定的胚胎學(xué)操作習(xí)慣有關(guān)（Ruttanajit等人，2016；Fragouli等人，2019），而特定檢測(cè)機(jī)構(gòu)中所有送檢中心的嵌合高發(fā)生率可能表明檢測(cè)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室操作較差。在這兩種情況下，都需要對(duì)臨床和/或檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室操作進(jìn)行審查。所有將用于PGT-A檢測(cè)的活檢物委托給外部檢測(cè)服務(wù)實(shí)驗(yàn)室的中心，應(yīng)要求該實(shí)驗(yàn)室披露其整體胚胎嵌合率，以及其嵌合判定中臨界值范圍。這將不僅有助于中心評(píng)估其自身的表現(xiàn)，還可評(píng)估所有參與的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的分析能力。

嵌合胚胎移植結(jié)果

自首次報(bào)告（Greco等人，2015）移植已知嵌合胚胎成功誕生健康嬰兒后，其他涉及更多數(shù)量染色體嵌合胚胎的移植結(jié)局也相繼被報(bào)道（Munne等人，2017；Vigor等人，2019a；Zhang等人，2019；Zore等人，2019；Capalbo等人，2021；Viotti等人，2021）。從研究結(jié)果來(lái)看，整條染色體嵌合或片段嵌合胚胎確實(shí)會(huì)能夠健康妊娠，但也同樣表明這類移植可能會(huì)降低著床率（Wang等人，2021）和/或流產(chǎn)率升高（Lin等人，2020；Viotti等人，2021），盡管最終出生率可能與整倍體胚胎移植相似（Capalbo等人，2021；Tiegs等人，2021；Wang等人，2021）。

在Treff等人（2021）總結(jié)的整體移植數(shù)據(jù)中，很明顯可以看出，高比例嵌合胚胎具有一定水平的發(fā)育能力，從其移植的適宜性方面來(lái)看，這一點(diǎn)不應(yīng)被忽視——如先前在PGDIS 2019立場(chǎng)聲明（Cram等，2019）中所討論的。總的來(lái)說(shuō)，低比例嵌合胚胎移植后成功率較高，而經(jīng)TE活檢鑒定為高比例嵌合胚胎則不太可能成功妊娠。目前，幾乎所有的嵌合胚胎移植后已確定妊娠的產(chǎn)前診斷結(jié)果都顯示胎兒為正常整倍體，且迄今報(bào)道的所有活產(chǎn)嬰兒均沒(méi)有證據(jù)表明其有染色體相關(guān)的綜合征。此外，很少有關(guān)于嵌合胚胎移植產(chǎn)生受影響兒童的報(bào)道發(fā)表（Mounts等人，2019）。盡管到目前為止還沒(méi)有直接報(bào)告嵌合胚胎移植的不良結(jié)果，但最近一項(xiàng)在美國(guó)一個(gè)大型檢測(cè)中心（Scuffins等人，2021）開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行臨床外顯子組測(cè)序的每320名綜合征嬰兒中就有1名是典型的涉及一個(gè)印記染色體的UPD。還注意到，在普通人群中，每2000例活產(chǎn)嬰兒中就約有1例具有UPD染色體模式（Nakka等人，2019），考慮到三體/單體自救可能的不同分離模式，這表明660例妊娠中約有1例在發(fā)育早期存在染色體不平衡。這些UPD近2/3起源于減數(shù)分裂，其余1/3可能是單體自救或有絲分裂不分離后的自救。所有這些活產(chǎn)嬰兒可能在早期胚胎發(fā)育期間或在非常早期的胎兒發(fā)育期間（盡管可能性較小）表現(xiàn)出嵌合狀態(tài)。這些情況表明，嵌合現(xiàn)象是一種真正的生物學(xué)現(xiàn)象，至少有時(shí)可能導(dǎo)致臨床相關(guān)的結(jié)果。

最近，捐贈(zèng)胚胎的整體分析揭示了關(guān)于嵌合囊胚的染色體結(jié)構(gòu)的額外信息（Popovic等人，2018；Capalbo等人，2021；Viotti等人，2021）。原始整倍體和非整倍體結(jié)果往往會(huì)在隨后的胚胎活檢中得到證實(shí)，一般來(lái)說(shuō)，原始活檢中的高水平嵌合體通常（盡管不總是）在隨后的TE和ICM活檢中被證實(shí)為完全非整倍體（另見(jiàn)Capalbo等人，2021）。然而，如果在隨后的TE和ICM活檢中為較低水平的嵌合體，其中大多數(shù)胚胎是統(tǒng)一的整倍體（Victor等人，2019b；Ou等人，2020；Capalbo等人，2021；Marin等人，2021）。

在臨床實(shí)踐中如何影響非整倍體檢測(cè)？

大多數(shù)（>85%）TE活檢結(jié)果要么是所有染色體的均一整倍體，要么是涉及一條或多條染色體的整條染色體非整倍體。但一小部分胚胎活檢可能顯示一條或多條染色體的中間拷貝數(shù)變化。與自然懷孕類似，嵌合胚胎導(dǎo)致的異?；町a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低（Viotti等人，2021），但植入失敗發(fā)生率（Wang等人，2021）和流產(chǎn)率可能高于整倍體移植（Lledo等人，2017；Lin等人，2020）。

對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的建議

間接證據(jù)表明，NGS和用于檢測(cè)染色體拷貝數(shù)的相關(guān)數(shù)據(jù)分析管道有時(shí)可能不能正確地指示嵌合體（Fragouli等人，2019；Marin等人，2021；Treff等人，2021）。

理論上，嵌合發(fā)生率可能被以下因素夸大：

（i）活檢技術(shù)的變化（Ruttanajit等人，2016；Xiong等人，2021）

（ii）樣本處理/運(yùn)輸不良

（iii）次優(yōu)DNA擴(kuò)增和文庫(kù)構(gòu)建

（iv）選擇用于對(duì)染色體比對(duì)窗口進(jìn)行歸一化矯正處理的算法

其他意見(jiàn)

1 出于技術(shù)原因考慮，只有可重現(xiàn)染色體拷貝數(shù)檢測(cè)結(jié)果的分析平臺(tái)才能被用來(lái)確認(rèn)活檢樣本的嵌合情況。檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室可以針對(duì)大量整倍體和非整倍體樣本的擴(kuò)增DNA產(chǎn)物進(jìn)行相應(yīng)基線對(duì)照實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)可以在每個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)設(shè)定的固定時(shí)間間隔重復(fù)進(jìn)行，以確保嵌合檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性。來(lái)自不同團(tuán)隊(duì)的已發(fā)表研究表明，整倍體比例的經(jīng)典臨界值為<20%，非整倍體比例的臨界值為>80%。這些閾值本質(zhì)上代表分析噪音范圍，并可能根據(jù)所使用的特定技術(shù)或算法發(fā)生變化（Fragouli等人，2017；Maxwell等人，2016；Munne等人，2017；Spinella等人，2018）。胚胎染色體變異<20%可報(bào)告為整倍體，胚胎變異>80%可報(bào)告為非整倍體。而染色體值超出這些范圍的則被認(rèn)為是潛在的或假定的嵌合體。一些中心使用不太嚴(yán)格的整倍體/非整倍體閾值（例如30%/70%（Garcia Pascual等人，2020）），導(dǎo)致報(bào)告的中間拷貝數(shù)的胚胎數(shù)量減少，但因此在邏輯上他們也接受了更高的分析噪音水平，這對(duì)嵌合范圍內(nèi)的類似重疊部分會(huì)有影響。事實(shí)上，報(bào)告嵌合胚胎移植結(jié)局較高的團(tuán)隊(duì)可能反映出與在分析中所使用的讀取計(jì)數(shù)、不同檢測(cè)平臺(tái)和/或分析算法有關(guān)的更高的嵌合錯(cuò)誤率（Garcia-Pascual等人，2020；Navratil等人，2020；Rodrigo等人，2020；Capalbo等人，2021；Zhou等人，2021）。無(wú)論用于確定整倍體/非整倍體調(diào)用的閾值如何，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)將這些嵌合下限和上限值報(bào)告給送檢的臨床醫(yī)生，以便于他們與患者進(jìn)行所有移植方案的討論。

圖1 嵌合水平與嵌合胚胎移植結(jié)果的關(guān)系。右邊箭頭顯示整倍體（綠色）或非整倍體（紅色）胚胎中的嵌合水平增加

2 鑒于嵌合體發(fā)生和后期發(fā)育的生物學(xué)特性，任何被分析為嵌合的活檢物均有可能無(wú)法準(zhǔn)確反映其余部分的實(shí)際情況（見(jiàn)Lin等人，2020）。所設(shè)定的任何閾值都應(yīng)被視為一個(gè)參考值，僅用于報(bào)告目的以及便于進(jìn)一步或后續(xù)討論。

3 除了對(duì)整倍體/非整倍體范圍的任何分析誤差外，還存在一個(gè)固有的困難，即為單個(gè)染色體上可能分布的相對(duì)廣泛的數(shù)據(jù)指定一個(gè)平均特定值。因此，對(duì)噪音帶為20%（或30%）的整倍體（或非整倍體）的潛在意識(shí)將導(dǎo)致所有嵌合平均值在技術(shù)上類似地歸屬于該噪音帶，這意味著任何估計(jì)值都可能高于或低于平均值。所以，可以認(rèn)為，使用單一內(nèi)部嵌合范圍閾值的報(bào)告是不符合邏輯的，因?yàn)槿绻嬖谡扼w和非整倍體噪音帶，則類似的不確定性必須適用于任何臨界值。具體而言，在內(nèi)部將低嵌合與高嵌合區(qū)分開(kāi)來(lái)的單一固定值是不符合邏輯的，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并僅作為咨詢目的的參考值（圖1）。

4 雖然可能涉及商業(yè)需求，但鑒于可能會(huì)降低患者周期的潛力，故檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室不應(yīng)將嵌合胚胎歸類為完全非整倍體。這包括具有多條染色體嵌合的胚胎。可能意味著“無(wú)結(jié)果”分配是最合適的（Marin等人，2021）。

5 檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)避免將嵌合胚胎歸類為不適合移植，因?yàn)檫@可能會(huì)限制隨后的臨床治療選擇。

6 實(shí)驗(yàn)室報(bào)告格式應(yīng)進(jìn)行更新，需包括嵌合報(bào)告結(jié)果、嵌合比、用于確定整倍體/嵌合體/非整倍體狀態(tài)的閾值，以及鑒定的所有染色體異常。

7 為了讓遺傳咨詢師或臨床醫(yī)生向患者解釋PGT-A結(jié)果，還應(yīng)提供每一個(gè)患者胚胎嵌合的染色體結(jié)果圖譜。

對(duì)IVF中心的建議

為了盡量減少該過(guò)程對(duì)剩余胚胎的影響，同時(shí)保證平穩(wěn)擴(kuò)增，建議僅對(duì)5-10個(gè)TE細(xì)胞進(jìn)行活檢，應(yīng)始終注意確保對(duì)胚胎的影響最小。在活檢過(guò)程中，以及清洗或裝管過(guò)程中，應(yīng)盡量減少對(duì)細(xì)胞的損傷，以減少擴(kuò)增偏倚，并提高產(chǎn)生能夠反映原始胚胎細(xì)胞遺傳物質(zhì)真實(shí)情況DNA產(chǎn)物的可能性。如果在某一特定中心的胚胎隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)嵌合體的發(fā)生率持續(xù)很高，則應(yīng)考慮調(diào)查胚胎學(xué)和整體PGT-A操作，以幫助鑒定任何可能的潛在問(wèn)題。

對(duì)遺傳咨詢師/臨床支持小組的建議

科學(xué)文獻(xiàn)和社交媒體論壇中信息的多樣性和質(zhì)量差異混淆了人們對(duì)嵌合胚胎在體外受精治療中的作用的理解?？茖W(xué)文獻(xiàn)、大眾媒體和社交媒體上辯證信息的缺乏，導(dǎo)致了醫(yī)療機(jī)構(gòu)間以及患者支持和倡導(dǎo)團(tuán)體中的不確定性。植入前非整倍體基因檢測(cè)（PGT-A）是一個(gè)旨在通過(guò)鑒定那些具有最可能導(dǎo)致成功移植結(jié)果的染色體結(jié)構(gòu)的胚胎來(lái)改善移植結(jié)局的過(guò)程。

非整倍體胚胎妊娠失敗是無(wú)可爭(zhēng)議的，同樣，對(duì)于成功妊娠所需的平衡染色體組的必要性也是無(wú)可爭(zhēng)議的。此時(shí)，檢查染色體組構(gòu)成的最佳方法是從囊胚期胚胎中取出一個(gè)小樣本，與涉及多個(gè)細(xì)胞的所有分析一樣，在這些細(xì)胞內(nèi)識(shí)別染色體差異的可能性是存在的。如果細(xì)胞中有兩個(gè)不同的染色體組成，則顯示染色體中間拷貝數(shù)，即既不是二倍體（稱為整倍體），也不是單倍體或三體（稱為非整倍體）。這種存在中間拷貝數(shù)的狀態(tài)通常被稱為嵌合（混合）狀態(tài)。由于只從胚胎中取出一小部分，因此嵌合狀態(tài)可能僅限于活檢區(qū)域，或可能存在于胚胎的其他部位。

任何個(gè)體的胚胎群都可能沒(méi)有被確定為整倍體的胚胎，或者可能有一個(gè)或多個(gè)被歸類為嵌合的胚胎。本立場(chǎng)聲明旨在幫助在面臨嵌合胚胎移植選擇時(shí)的決策過(guò)程。而總結(jié)嵌合胚胎移植后結(jié)果的最新報(bào)告（Treff等人，2021；Viotti等人，2021）表明，所有后續(xù)出生嬰兒染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低。

每個(gè)患者都面臨不同的機(jī)會(huì)和局限。因此，決策過(guò)程需要與合適的專業(yè)人士充分討論。應(yīng)該記住的是，嵌合胚胎一直存在，并且可能會(huì)在諸如沒(méi)有事先進(jìn)行鑒定的情況下而在體外受精過(guò)程中被移植。還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，即使是一些被選擇用于移植的整倍體胚胎，如果在滋養(yǎng)外胚層的另一個(gè)區(qū)域進(jìn)行活檢，也可能被證明是嵌合體（Friedenthal等人，2020）。

鑒于嵌合體的性質(zhì)及其在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中形成的方式，很顯然，一個(gè)初步鑒定為嵌合體的單一活檢標(biāo)本，并不能證明其周?chē)淖甜B(yǎng)外胚層或胚胎的其余部分也是嵌合體。嵌合水平增加可能不太有利于良好的結(jié)果（圖1），但由于技術(shù)原因（分析平臺(tái)、放大變異、分析算法）和生物學(xué)原因（局部嵌合與均勻嵌合），不應(yīng)遵守任何為移植決策設(shè)定的精確閾值（Lin等人，2020；Marin等人，2021；Treff等人，2021）。

對(duì)臨床醫(yī)生的建議

雖然實(shí)驗(yàn)室會(huì)提供每個(gè)胚胎的報(bào)告，但患者可能會(huì)要求對(duì)移植幾率進(jìn)行解釋，所以臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)胚胎染色體結(jié)果圖譜有一定的了解。染色體圖譜通?？梢杂门咛ハ鄬?duì)染色體拷貝數(shù)的簡(jiǎn)單圖形表示。

1 應(yīng)不斷告知患者，由于技術(shù)和生物學(xué)因素，在胚胎植入前，任何基于從一個(gè)或少量細(xì)胞活檢樣本的遺傳檢測(cè)都不可能100%準(zhǔn)確，包括染色體嵌合檢測(cè)。

2 應(yīng)對(duì)患者信息和用于非整倍體檢測(cè)的知情同意書(shū)進(jìn)行修改，以包括嵌合結(jié)果的可能性。

3 一般來(lái)說(shuō)，具有正常整倍體結(jié)果的囊胚應(yīng)優(yōu)先于嵌合囊胚進(jìn)行移植，除非有其他適應(yīng)癥，如患者的偏好。

4 進(jìn)一步的刺激周期可能會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療和心理負(fù)擔(dān)，尤其是考慮到任何可能存在植入潛力的胚胎仍有不確定性。然而，與整倍體胚胎相比，移植嵌合胚胎可能會(huì)增加負(fù)面結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。因此，只有在對(duì)這些潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分考慮和咨詢后，才應(yīng)提出移植嵌合胚胎的建議。臨床醫(yī)生還應(yīng)該考慮并與患者討論進(jìn)一步的PGT-A周期的替代選擇，以增加鑒定整倍體囊胚的機(jī)會(huì)。由于這是一個(gè)基于臨床發(fā)現(xiàn)和患者個(gè)體情況的討論，因此，最好由熟悉這兩個(gè)方面的專業(yè)人士進(jìn)行管理。

對(duì)產(chǎn)前選擇的建議

PGDIS建議對(duì)IVF/PGT后的所有妊娠進(jìn)行產(chǎn)前診斷。這與ACOG/ACMG當(dāng)前的建議一致，即無(wú)論懷孕方法或之前的遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果如何，都應(yīng)討論并提供每次懷孕的產(chǎn)前診斷。

非侵入性檢查

由于其方便、在妊娠早期進(jìn)行、敏感性和特異性高，非侵入性產(chǎn)前檢測(cè)/篩查已成為世界許多國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)做法。這些篩查技術(shù)存在差異，一些檢測(cè)只能檢查少量特定染色體，而另一些檢查則提供了全基因組篩查的可能性。對(duì)于專門(mén)檢查嵌合胚胎移植的所有妊娠早期的檢查，都應(yīng)優(yōu)先考慮24-染色體NIPT技術(shù)，該技術(shù)可以將所有嵌合染色體考慮到其中（Benn等人，2019）——許多國(guó)家提供的簡(jiǎn)單5-染色體NIPT檢測(cè)（21、18、13、X和Y）可能不適用于其中一些特定檢查。此前，使用基于全基因組測(cè)序的NIPT進(jìn)行的研究表明，這種方法可以檢測(cè)出低水平胎盤(pán)嵌合現(xiàn)象（Canick等人，2013；Wang等人，2013；Hartwig等人，2017），這可能是單獨(dú)位于胎盤(pán)內(nèi)的細(xì)胞有絲分裂錯(cuò)誤的結(jié)果（局限性胎盤(pán)嵌合現(xiàn)象），也可能起源于真正的嵌合早期胚胎。然而，需要注意的是，由PGT-A檢測(cè)到的一些片段變異可能低于NIPT檢測(cè)下限。因此，如果要考慮這種方法的使用，則必須使推薦者知道該區(qū)域是否在檢測(cè)范圍之內(nèi)。推薦人還應(yīng)了解，非侵入性檢測(cè)只能評(píng)估胎盤(pán)染色體狀態(tài)，這并不總是能夠反映剩余結(jié)構(gòu)或胎兒狀態(tài)。

侵入性檢查

從妊娠第14周開(kāi)始的羊膜穿刺術(shù)分析被認(rèn)為是最能代表胎兒染色體組成的。可以考慮妊娠早期絨毛膜絨毛取樣（CVS），但與NIPT一樣，它可能只揭示胎盤(pán)染色體組成，這可能與實(shí)際胎兒染色體組不同。在所有情況下，都應(yīng)提供關(guān)于所有選項(xiàng)的非指向性咨詢。

嵌合胚胎考慮移植的優(yōu)先級(jí)建議

基于從最近的胚胎分析和移植研究中獲得的新進(jìn)展，以下是幫助臨床醫(yī)生（或遺傳顧問(wèn)）考慮移植的建議：

1 與低水平嵌合相比，高水平嵌合胚胎可能與較差的移植結(jié)果相關(guān)。目前，在更高水平嵌合胚胎移植方面只有很少的經(jīng)驗(yàn)（Lin等人，2020）。嵌合體的相對(duì)百分比似乎比所涉及的特定染色體能夠更好地預(yù)測(cè)結(jié)果，因此應(yīng)納入報(bào)告和患者討論。

2 移植嵌合胚胎的決定可以根據(jù)嵌合程度或嵌合類型（整條染色體與片段變化）進(jìn)行優(yōu)先排序。如果在兩個(gè)嵌合水平相似的胚胎之間進(jìn)行選擇，考慮到較高形態(tài)等級(jí)胚胎趨向于有更好的移植結(jié)果（Capalbo等，2014），移植胚胎的偏好可以基于胚胎形態(tài)或替代性的特征進(jìn)行考慮（與部分（Tiegs等人，2021）或片段染色體嵌合胚胎移植（Zore等人，2019）結(jié)果相比，整條染色體嵌合胚胎移植（Tiegs等人，2021；Capalbo等人，2021）的植入結(jié)果與整倍體胚胎更為相似）。

結(jié) 論

PGT基因組技術(shù)的最新進(jìn)展使更為完整的染色體異常整譜得以確定，包括全染色體和片段嵌合體——目前對(duì)結(jié)果的了解尚不完整且仍在不斷發(fā)展的領(lǐng)域。一直以來(lái)體外受精，該過(guò)程中嵌合胚胎的移植是不可避免的，并沒(méi)有證據(jù)表明其與自然妊娠相比，活產(chǎn)染色體疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于夫婦來(lái)說(shuō)，移植嵌合胚胎似乎是一個(gè)相對(duì)安全的選擇，除了一些懷孕的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)外，對(duì)出生嬰兒產(chǎn)生負(fù)面影響的風(fēng)險(xiǎn)很低或極低。NIPT已被證明能夠檢測(cè)到許多罕見(jiàn)的（非活體出生的）三體（Scott等人，2018），這為無(wú)創(chuàng)跟蹤原始滋養(yǎng)層嵌合結(jié)果提供了機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)的侵入性檢測(cè)也可以在妊娠后期進(jìn)行。

在研究層面上，對(duì)捐贈(zèng)的嵌合胚胎的染色體重分析再次闡明了初始活檢評(píng)估的重要性，并為初步認(rèn)定的嵌合胚胎遺傳構(gòu)成提供了有價(jià)值信息（Capalbo等人，2021）。同樣，對(duì)出生后胎盤(pán)的詳細(xì)染色體檢測(cè)將為原始移植的嵌合胚胎中觀察到的所有嵌合現(xiàn)象的性質(zhì)和程度提供有價(jià)值的信息。隨著信息的進(jìn)一步發(fā)展，本立場(chǎng)聲明將相應(yīng)更新。